Ciclo Circadiano
O ciclo circadiano é o período de aproximadamente 24 horas em que o relógio biológico interno mantém as atividades e os processos orgânicos do corpo tais como metabolismo, sono e vigília, imunidade, ação anti-oxidante e reparo de DNA. Trabalhar em prol da manutenção fisiológica desse ciclo é uma das tarefas mais importantes para promover e potencializar a saúde.
Resumo
Os ritmos circadianos fornecem uma variação temporal de uma ampla gama de funções comportamentais e fisiológicas, que é precisamente controlado pela engrenagem molecular interna, o relógio circadiano. Entretanto, as funções do relógio circadiano declinam concomitantemente com a deterioração funcional dependente do envelhecimento.
A deterioração metabólica é amplamente aceita como uma das marcas do envelhecimento e leva a vários tipos de doenças associadas ao envelhecimento, tais como diabetes tipo 2, doenças cardiovasculares, câncer, e Doença de Alzheimer. É importante destacar que dados transcriptômicos, epigenômicos, proteômicos e metabólicos recentes indicam que o relógio circadiano rege a flutuação diária da atividade metabólica e, por sua vez, depende funcionalmente de modificações epigenéticas. Isto sugere que a ativação do relógio circadiano defende os organismos do envelhecimento metabólico, resultando em um envelhecimento sistêmico mais saudável. Esta noção é fortemente apoiada por evidências crescentes que indicam que as intervenções dietéticas têm papel fundamental nesse processo. Pois atuam na maquinaria do relógio circadiano e os subsequentes caminhos metabólicos controlados pelo relógio.
A expansão de uma população idosa é um dos mais importantes problemas de saúde em todo o mundo, tornando crítica a necessidade de estratégias que promovam um envelhecimento saudável. Nesta revisão, resumimos as últimas evidências sobre um elo entre o envelhecimento e o relógio circadiano, e propor um potencial terapia antienvelhecimento centrada no relógio circadiano.
Introdução
A rotação de 24 horas da Terra cria variações temporais no ambiente, incluindo ciclos de luz/escuro e oscilações de temperatura, o que forçou a maioria dos organismos a adquirir capacidades para as mudanças ambientais cíclicas. Uma variedade de funções biológicas apresenta mudanças diárias, como o ciclo sono/vigília, o sistema endócrino, metabolismo, imunidade e humor. Os processos biológicos rítmicos são precisamente controlados por relógios moleculares: milhares de genes são diretamente controlados por ativadores e supressores do ritmo circadiano. Evidências acumulativas de como o relógio molecular regula funções fisiológicas e comportamentais ressaltam o importante papel desempenhado do ciclo circadiano na saúde e no tempo de vida. Além disso, existem fortes interações entre ritmos circadianos disfuncionais e distúrbios físicos/mentais. Assim, a manutenção de um relógio pode levar ao rejuvenescimento das funções biológicas e ao aumento da expectativa de vida. A regulação gênica circadiana está emaranhada com o metabolismo celular. Muitos efeitos metabólitos não controlam somente a atividade e estabilidade dos reguladores de tempo, mas também a atividade dos modificadores de história e do DNA. É importante notar que as funções do relógio circadiano podem ser reprogramadas por agentes externos relacionadas à alteração metabólica, tais como nutrição, restrição calórica, jejum, janela de restrição alimentar, níveis de oxigênio e exercício físico, bem como declínio metabólico, como o envelhecimento. O envelhecimento é comumente aceito como uma deterioração funcional progressiva em uma ampla gama de tecidos centrais e periféricos, levando finalmente à cessação biológica da vida. Mudanças metabólicas durante o envelhecimento, tais como a intolerância à glicose e disfunção mitocondrial, preparam o caminho para a desenvolvimento de distúrbios metabólicos associados à idade, tais como obesidade, diabetes e hipertensão. Também é amplamente aceito que tanto o funcionamento do relógio circadiano como o comportamento rítmico do corpo declinam com o envelhecimento. Portanto, supõe-se também que existem interações sinérgicas entre o metabolismo e o relógio circadiano durante o processo de envelhecimento. Com uma população mundial cada vez mais idosa, estamos agora prestando muita atenção aos estudos antienvelhecimento que examinam os efeitos rejuvenescedores da ativação farmacológica, nutricional e genética de vários fatores de “longevidade”. Unindo evidências sobre a ligação entre o ciclo circadiano e o metabolismo é possível observar que o ajustar o relógio interno pode ser um alvo molecular para o rejuvenescimento metabólico e subsequente longevidade.
Ciclo Circadiano e o Envelhecimento
As pessoas desejam uma vida mais longa e um melhor estado de saúde, o que estimula o desenvolvimento de pesquisas em fisiologia que podem promover aumento da longevidade. Graças aos esforços para combater as doenças, o tempo médio de vida foi prolongado em muitos países. No entanto, o prolongamento da vida útil também trouxe consigo um problema mundial: expansão da população idosa. De acordo com o relatório das Nações Unidas, a partir de 2017, o A população idosa (60 anos ou mais) atingiu 962 milhões, que é mais que duas vezes maior do que em 1980, o que foi estimado para ser 382 milhões. Mais surpreendentemente, o relatório estima que o número de pessoas idosas dobrará novamente e se aproximará de 2,1 bilhões até 2050. O aumento da população idosa de 2017 a 2050 é proeminente em países em áreas como a África, Oeste da Ásia e América Central, e não em países com uma renda per capita historicamente mais alta. Por exemplo, os países africanos terão um aumento de 300 e 400% na população idosa de 2017 a 2050 enquanto a América do Norte terá um aumento de 150% na população idosa de 2017 a 2050. No século 21, portanto, enfrentaremos as repercussões de uma sociedade envelhecida. Não apenas esforços individuais, mas também serão necessárias estratégias nacionais para um envelhecimento saudável. Além disso, o estabelecimento de novas estratégias para promover o famoso estilo de vida saudável será uma chave preciosa nesse processo.
Jeanne Louise Calment (21 de fevereiro de 1875 – 4 de agosto de 1997), mulher francesa, foi a humana mais antiga de toda a história registrada. De acordo com seu histórico, ela era notavelmente saudável. Curiosamente, e embora anedótica, ela seguiu um período rigoroso horário para sua rotina diária de despertar, tomando o café da manhã, almoço, e jantar, exercício e sono. Entretanto, as provas compiladas apontam para a ligação entre o envelhecimento e os ritmos circadianos orquestrados por relógios moleculares circadianos e o metabolismo. Portanto, com respeito a envelhecimento saudável, não é importante apenas o que você come ou quanto você se exercita, mas também quando você faz essas atividades. Além disso, outra estratégia potencial para um envelhecimento saudável está relacionada com a reconsideração de estilo de alimentação ou estilo de vida para ativar as funções boas do relógio biológico.
O que são os ritmos circadianos? Por que contribuem para o Envelhecimento?
Os ritmos circadianos são funções biológicas que se adaptam a mudanças ambientais periódicas, tais como ciclos luz/obscuridade e oscilações de temperatura. Em outras palavras, funções homeostáticas que podem ser otimizadas para cumprir diariamente variações externas. A regulamentação circadiana da homeostase abrange uma variedade de funções biológicas, incluindo fisiologia, metabolismo, imunidade, atividade neuronal e estado de espírito. O mestre condutor de ritmos circadianos está alojado no núcleo supraquiasmático hipotalâmico (NSH). Os neurônios do NSH recebem sinais de luz de células ganglionares fotossensíveis na retina através do trato retinohipothalâmico. Assim, os estímulos de luz são um Zeitgeber (literalmente “doador de tempo”) de grande importância para o funcionamento do relógio central, e o NSH se comunica com tecidos periféricos por secreção de fatores humorais e sinais neuronais que sincronizam os ritmos circadianos nos tecidos de todo o corpo.
A exposição à luz/obscuridade por muito tempo e até mesmo exposição à luz transitória durante a fase que deveria ser escura, bem como comportamentos circadianos inadequados induzem disfunções biológicas que têm sido observadas tanto em humanos quanto em roedores. As evidências epidemiológicas mostram maiores riscos de câncer, doenças cardiovasculares, diabetes e obesidade. Assim, os horários irregulares de luz/obscuridade, como tipificado por jet lag (viagem para diferentes fusos horários) e jet lag social (incluindo trabalho por turnos, ficar acordado até tarde) poderia influenciar de forma crítica a fisiologia humana. “Deus ajuda quem cedo madruga”. Esta expressão nos encoraja a acordar cedo pela manhã. Em geral, o despertar se torna cada vez mais cedo com o envelhecimento, o que é comumente relacionado com a deterioração dos ritmos circadianos. Na verdade, é demonstrado que o envelhecimento está associado a um ritmo amortecido do comportamento por haver ruptura dos ciclos hormonais, do controle rítmico de temperatura, assim como qualidade e quantidade do sono. Além disso, a atividade circadiana no NSH também diminui com o envelhecimento. Nakamura et al. examinaram a atividade neuronal dos ritmos no relógio central através da gravação in vivo da atividade neuronal de jovens (3 a 5 meses de idade) e mais velhos (13 a 18 anos) e encontrou uma redução significativa da amplitude da variação diária da atividade neuronal nos mais velhos. Por outro lado, a comparação das assinaturas circadianas no NSH entre ratos de 5 meses e 22 meses de idade revelou uma redução robusta dos componentes do relógio circadiano como atividade fisiológica rítmica degradada e inadaptabilidade a uma mudança de ciclo leve (modelo jet lag). Mais importante, a eliminação genética do gene do relógio molecular Bmal1 de ratos resultam em senescência celular, fortes sinais de envelhecimento em vários tecidos, incluindo anormalidades oculares e astrogliose, e uma subsequente redução da vida útil apontando para o papel desempenhado por componentes do relógio molecular na regulação do envelhecimento. Intrigantemente, um outro relatório determinou que o momento da eliminação do gene do relógio Bmal1 influencia seus efeitos sobre o envelhecimento e a sobrevivência. Estes estudos indicam que o fenótipo de envelhecimento pode depender das funções circadianas e não circadianas destacando a complexidade do papel dos relógios moleculares na homeostase e no envelhecimento.
Relógios Biológicos em nível molecular um sistema complexo e perfeito
O comportamento rítmico e as funções biológicas circadianas são mantidos pela combinação de fatores ambientais externos, incluindo ciclos de luz/escuro e ciclos de alimentação/jejum, e as engrenagens moleculares internas, o relógio circadiano. Mais precisamente, diferentes papéis têm sido observados para os relógios moleculares circadianos e os estímulos de alimentação na regulação da transcrição rítmica de genes. Os fatores externos atuam como robustos Zeitgebers para o comportamento circadiano mesmo na ausência de moléculas do núcleo do relógio, enquanto ratos com relógios intactos ainda exibem comportamento rítmico sob constante escuridão. Estas descobertas mostram que os Zeitgebers externos e os relógios moleculares internos trabalham de forma coordenada e independente para regular a variação circadiana da homeostase e da fisiologia. A acumulação de evidências ao longo das últimas décadas tem revelado a estrutura básica do sistema do relógio circadiano em um sistema molecular. Uma rede de genes circadianos é operada compreendendo tanto os laços de feedback positivo como negativos. O braço positivo inclui genes circadianos como CLOCK e BMAL1, ambos contendo os domínios genéticos básicos e complexos ligados à elementos promotores de uma série de genes oscilatórios chamados genes controlados por relógio que juntos atuam na regulação estimulatória de produção de proteínas e hormônios em determinados horários. O braço negativo inclui os repressores circadianos que inibem a produção de determinadas proteínas. Também estão envolvidos loops de feedback adicionais na regulamentação da rede genética circadiana central. Assim, a rede genética circadiana central é regulada com precisão pelos loops de feedback que compreendem vários ativadores e repressores e dependem da combinação de elementos reguladores para o funcionamento perfeito. A diversidade de elementos, bem como a ligação de proteínas distintas cria distribuições de fase únicas de cada gene circadiano que de forma integrada comandam o momento certo de produzir os hormônios e moduladores do corpo.
Como o Metabolismo e Epigenética regulam os genes circadianos
O metabolismo celular também modula a atividade circadiana em nível genético através de modificações epigenéticas. Na verdade, a estabilidade e a atividade circadiana é controlada por modificações bioquímicas complexas. Importante ressaltar essa regulação circadiana pode ser reprogramada pelo estado nutricional, câncer, janela restrita de alimentação, exercício, e o envelhecimento. Assim, os ritmos temporais dos metabólitos se adaptam às sugestões externas e internas, incluindo a ingestão de alimentos, atividade física, e condições patológicas, e depois traduzir as informações metabólicas na remodelação da DNA para regular a expressão gênica circadiana. Uma explicação plausível para a ligação entre o relógio circadiano e metabolismo é o controle da atividade da sirtuina 1 (SIRT1). O modulador de relógio SIRT1 prolongam diretamente a vida útil e retarda o envelhecimento, bem como media o tempo de vida induzido pela restrição alimentar. Estas descobertas ressaltam uma contribuição essencial do metabolismo para a regulamentação da expressão gênica circadiana impactando diretamente no estado de saúde e longevidade.
Orquestra do metabolismo pelo relógio circadiano
Muitos aspectos do metabolismo exibem ritmos diários sob o controle do relógio circadiano. O tempo de alimentação (um conceito para o timing diário da ingestão de alimentos) é um elemento crítico para regular o controle circadiano do metabolismo. Por exemplo, ciclos de alimentação/jejum irregulares aumentam o peso mesmo mantendo a mesma ingesta calórica. Além disso, o desalinhamento do comportamento perante o ciclo biológico, tal como trabalho por turnos, jet lag, comer e estar ativo durante a fase de repouso, está associado ao metabolismo desregulado, incluindo obesidade, diabetes, hiperglicemia e aumento de fome. É importante ressaltar que os ratos portadores de um gene de relógio mutante apresentam obesidade e síndrome metabólica independente do estilo de vida. Além do gene relógio, a deleção genética de Bmal1 perturba a oscilação rítmica da glicose e triglicérides de plasma, e os repressores circadianos Cry1/2 tocam um papel essencial no metabolismo do sal. Os receptores nucleares circadianos REV-ERBa e RORa estão envolvidos no metabolismo lipídico: a eliminação do REV-ERBa aumenta triglicérides de sangue, enquanto a mutação da RORa diminui triglicérides de sangue. Em nível molecular, o relógio circadiano é responsável por milhares de transcrições rítmicas, incluindo a codificação de genes enzimas metabólicas, resultando no controle cronológico do metabolismo, biossíntese de colesterol e de células sanguíneas. Além disso, a maquinaria do relógio orquestra o metabolismo através da regulação dos sensores de nutrientes, incluindo SIRT1. Além dos sensores de nutrientes, o fator de transcrição sensível ao oxigênio (HIF1a) interage com os componentes do relógio para modular o metabolismo oxigenado e a glicólise anaeróbica no músculo esquelético. É importante notar que os níveis de oxigênio exibem oscilações rítmicas no sangue e tecidos, o que restabelece o ciclo circadiano. Finalmente, os hormônios também desempenham um papel fundamental na mediação da ligação entre o relógio circadiano e metabolismo. Por outro lado, diversos estímulos metabólicos (tais como alimentos etc.) também são Zeitgebers robustos para funções circadianas de tecidos periféricos. De fato, um tempo correto de alimentação durante a fase ativa do dia proporciona um tempo ideal quadro para prevenir a obesidade induzida pela dieta e doenças metabólicas.
Metabolismo e envelhecimento epigenético
A deterioração metabólica é uma das marcas do envelhecimento. Transplantar um pequeno número de células senescentes em camundongos jovens revelou que a senescência celular impulsiona diretamente a idade metabólica provocando disfunções. A maioria das doenças associadas ao envelhecimento, incluindo obesidade, diabetes, câncer, doenças cardiovasculares, hipertensão, osteoartrite, osteoporose, osteoporose, doenças cognitivas e o mal de Alzheimer estão altamente ligados ao metabolismo, incluindo a modificação de função mitocondrial e declínio da sensibilidade insulínica. O envelhecimento reprograma o metabolismo da glicose e lipídico através do aumento das espécies reativas de oxigênio, contribuindo para o acúmulo de colesterol no fígado. Também existe um papel central da síntese de NAD e macrófagos na regulação das funções imunológicas no envelhecimento e nas doenças associadas à idade. Notavelmente, os níveis celulares de NAD declinam durante o envelhecimento. Em contrapartida, a restauração dos níveis de NAD, ou ativação genética e farmacológica do NAD, melhora as funções metabólicas mitocondriais e subsequentemente prolonga a vida útil da célula e do organismo. Isto destaca uma ligação direta não somente entre a deterioração metabólica e o comprometimento das funções homeostáticas durante o envelhecimento, mas também entre as funções associadas à idade. Na verdade, as evidências apontam fortemente para o impacto de alterações metabólicas durante o envelhecimento na remodelação epigenética. Estes estudos revelam que o envelhecimento modula muitos conjuntos de modificadores epigenéticos. É importante ressaltar que as mudanças em níveis celulares de pequenos metabólitos, como lipídios têm uma influência direta na vida útil e nos fenótipos associados à idade, através da remodelação robusta das estruturas do DNA. No entanto, uma questão-chave ainda permanece: como exatamente o envelhecimento altera o controle circadiano das vias metabólicas?
Restrição calórica e o rejuvenescimento
O envelhecimento e a progressão das doenças associadas à idade já foram considerado como uma rua de mão única. No entanto, os resultados das pesquisas mais recentes sugerem que existem estratégias de rejuvenescimento que não podem apenas retardar mas também reverter o processo de envelhecimento. A restrição calórica, incluindo a janela de restrição alimentar e o jejum intermitente, é considerada poderosa, conveniente e barata como estratégia de rejuvenescimento. De fato, a restrição alimentar prolongada melhora as funções metabólicas e prolonga o tempo de vida e a saúde de várias espécies. Diversos estudos têm demonstrado que essas ações que envolvem a restrição alimentar resultam em efeitos metabólicos e geroprotetores. Diversos impactos na expressão gênica circadiana, genes metabólicos controlados por relógio e genes de longevidade são modulados pela restrição alimentar. Hatori et al. revelou que a dieta com janela de restrição alimentar melhora drasticamente a detecção de nutrientes, levando à prevenção da obesidade, diabetes e doenças hepáticas em ratos mesmo com uma dieta rica em gordura. É importante ressaltar que a oscilação diária de reguladores metabólicos, bem como o relógio circadiano são diretamente impactados por esse tipo de estilo de vida. Estas descobertas sugerem que a ingestão de alimentos pode atuar como um Zeitgeber robusto para estimular caminhos metabólicos regulados pelo relógio biológico mesmo na ausência de oscilações do relógio central. De forma impressionante, um recente ensaio clínico randomizado em humanos com pré-diabetes descobriu que se alimentar com janela de restrição por 5 semanas melhora a sensibilidade insulínica e a função das células beta sem alterar o consumo calórico e o peso corporal. Se praticado por 12 semanas reduz o peso corporal, a pressão arterial e os lipídios aterogênicos em pacientes com síndrome metabólica. Apenas 5 dias de prática de janela de alimentação restrita em humanos com excesso de peso/obesidade reprogramam o ciclo circadiano e o metabolismo lipídico, bem como a regulação gênica circadiana envolvida no transportador de aminoácidos. Assim, os dados indicam que a restrição dietética tem impacto positivo no metabolismo, bem como na atividade circadiana, sendo a intervenção dietética baseada no jejum uma tática antienvelhecimento viável, eficaz e barata. Um estudo recente abordou esta questão, determinando o impacto de uma redução de 30% no consumo calórico durante 6 meses no circadianismo, bem como em caminhos metabólicos associados a regulamentação circadiana no fígado. Notavelmente, a oscilação da expressão do gene do relógio central se torna mais robusto com a restrição calórica, como relatado anteriormente, utilizando outros tipos de restrição dietética. Portanto, esse tipo de estratégia serve como um amplificador do relógio circadiano hepático e retardando o envelhecimento do fígado.
Ciclo Circadiano e Imunidade
Muitas são as ações do ciclo circadiano no que tange o funcionamento do sistema imunológico, as defesas do corpo humano variam conforme os horários do dia e noite. Muitas dessas mudanças são mediadas por genes periféricos controladores de tempo e também por ações hormonais que ciclam conforme o horário do dia quando tudo está funcionando em harmonia.
O cortisol produzido naturalmente pelo ciclo circadiano promove acúmulo de células T nos órgãos linfoides fato que pode melhorar a resposta imune. As infecções podem ser mais bem combatidas durante a noite quando são utilizadas as células T CD8+ do que de dia. Esse mecanismo é em boa parte, modulado pelos pulsos de cortisol que ocorrem pela manhã e sua supressão gradual ao longo do dia. Da mesma forma a resposta imune perante a inoculação de vacinas é tão mais eficiente quanto mais regulado está esse sistema pois o cortisol possui propriedades pleiotrópicas perante o sistema imunológico, ou seja, pode aumentar ou reduzir a resposta de defesa por mobilizar as células para dentro da medula óssea e órgãos linfoides como o baço durante a noite para fortalecer a especificidade e memória imune. Da mesma forma existem evidências de que esse equilíbrio é fundamental para melhorar a resposta imune perante infecções virais também. Por outro lado, o cortisol produzido pelo estresse crônico não é liberado de forma circadiana e sim mais constante. Fato que pode desregular toda essa perfeição do sistema. É de conhecimento científico claro que o glicocorticoide induzido pelo estresse suprime a imunidade mediada pelas células que pode exacerbar a infecção viral e o crescimento tumoral.
Sendo assim, manter o relógio central em harmonia com os relógios periféricos também promove uma resposta imunológica mais adequada no combate às infecções de modo geral além de fortalecer os mecanismos de controle imune do câncer. Sendo que o período noturno livre de glicocorticoides em altos níveis com pulsos mais altos logo pela manhã parece ser o mecanismo ideal até o momento.
Ciclo Circadiano Metabolismo e Ações Antioxidantes
Embora os ciclos de expressão genética sejam essenciais para a coordenação da fisiologia do tempo, já foi demonstrado anteriormente que os ritmos de equilíbrio redox são um fenômeno intrínseco às células que acontece sem necessariamente haver expressão genética. Ou seja, acontece inclusive em células sem núcleo como é o caso das hemácias. Este ritmo circadiano em equilíbrio redox é visto em diversos seres vivos, as células têm mecanismos de defesa para restaurar os efeitos deletérios do stress oxidativo. Entre estes processos, o metabolismo tem papel fundamental em diferentes níveis de organização biológica, todo o organismo está sob o controle circadiano, prevalecendo a opinião de que os ciclos biológicos conduzem ritmos metabólicos por alterações no ritmo de produção de hormônios e proteínas pelo DNA. No entanto, tal controle do metabolismo não pode acontecer nos glóbulos vermelhos, onde não há núcleo ciclos e/ou organelas como as mitocôndrias. As hemácias dependem da glicólise para gerar energia, e do ciclo das pentoses (CP) para manter o equilíbrio redox. Experiências com hemácias humanas revelaram uma regulação rítmica de glicósile e fluxo do ciclo das pentoses. Estes fluxos têm fases opostas, com o CP atingido o seu pico durante o dia, alinhado com o pico de oxidação, enquanto a glicólise está ativa durante a noite. É provável que os ritmos redox das hemácias estejam sincronizados com os ritmos humanos. Os resultados mostram que durante a noite, quando o oxigênio é mais baixo, a glicólise atinge o seu pico. Portanto a mudança dinâmica de fluxo de carboidratos é uma chave para combater o stress oxidativo. Um outro indicativo interessante é que existem estudos observacionais indicando que o consumo de substâncias antioxidantes pode ter um efeito mais forte se forem ingeridos à noite ou em períodos de repouso. Provavelmente devido à essas alternâncias metabólicas circadianas.
Resumo e perspectivas
Resumindo as ligações entre o envelhecimento e o metabolismo notamos que a ativação do relógio circadiano rejuvenesce o organismo por mecanismos metabólicos. Ambos os processos são interligados, ou seja, a disfunção do relógio circadiano acelera o envelhecimento, ou a senescência/envelhecimento celular também promove disfunção do sistema do relógio. Independentemente de a galinha ou o ovo vir primeiro, uma visão impactante é que podemos retardar o envelhecimento exclusivamente por intervenções do estilo de vida por exemplo alinhando o horário correto de se alimentar. Além das estratégias genéticas e farmacológicas. A função do ciclo circadiano é altamente sensível ao estilo de vida diário. Portanto, a revisão de nosso cotidiano relacionado com ritmos biológicos, inclusive quando comemos, nossos ciclos de sono/vigília e mesmo quando nos exercitamos, tem impacto direto na velocidade do envelhecimento. Finalmente, provas diretas a respeito da ligação molecular entre o desalinhamento dos ritmos circadianos e das doenças associadas ao envelhecimento estão gradualmente se tornando mais claras. Assim, notamos que o relógio biológico não está só marcando a distância durante o dia, mas também a duração da própria vida por diversos mecanismos genéticos e o próprio metabolismo está envolvido de forma direta nesse processo por via de mão dupla. É tão importante cuidar do que comer e de como se exercitar quanto o quando comer e quando se exercitar. Da mesma forma todo o estilo de vida se for pautado pelos tempos mais fisiologicamente corretos podem beneficiar todos os sistemas que promovem saúde e longevidade.
Referências
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- Ch, R., Rey, G., Ray, S. et al. Rhythmic glucose metabolism regulates the redox circadian clockwork in human red blood cells. Nat Commun 12, 377 (2021). https://doi.org/10.1038/s41467-020-20479-4
- Shimba, A., & Ikuta, K. (2020). Glucocorticoids Regulate Circadian Rhythm of Innate and Adaptive Immunity. Frontiers in immunology, 11, 2143. https://doi.org/10.3389/fimmu.2020.02143
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